Каменноостровский проспект протянулся на 3,5 километра с севера на юг от Троицкого моста и Троицкой площади до Ушаковского моста через Большую Невку.
Проспект формировался постепенно, в несколько этапов. В начале XVIII века его трасса состояла из отдельных самостоятельных отрезков. Первый из них появился в 1712 году, когда от построенного в районе современной улицы Мира Оружейного двора проложили дорогу к Троицкой площади. Впервые она показана на картах города 1738 года. На них она совпадает с направлением современного Каменноостровского проспекта и названа Большой Ружейной (Оружейной) улицей. Она проходила от нынешнего Кронверкского проспекта до Большой Пушкарской улицы.
На углу Большой Ружейной и Малой Посадской улиц жил старший подрядчик строительных работ Семён Крюков, чьё имя носит Крюков канал.
С 1715 года на набережной реки Карповки рядом с Большой Ружейной улицей находилось Новгородское подворье архиерея Феофана Прокоповича, сподвижника Петра I. На его средства и на его участке в 1721 году открылась первая в городе школа, первое среднее учебное заведение. Её здание до настоящего времени не сохранилось.
В конце Большой Ружейной улицы по её чётной стороне располагались дачи архитекторов В. И. Баженова, Дж. Феррари, Г. Паульсена. С течением времени дачи начали строиться не только в конце улицы, но и по всей её трассе.
В 1753 году Ружейную улицу переименовали в Монетческую, так как она стала центральной магистралью Монетной слободы. О том времени напоминают сохранившие свои названия Большая и Малая Монетные улицы.
В 1753 году от современной площади Льва Толстого до нынешнего Левашовского проспекта проложили новую улицу - Загородную. В 1756 году её продлили до реки Карповки. В 1796 году вся трасса от Кронверкского проспекта до набережной Карповки вновь стала называться Ружейной улицей. В 1806 году её снова разделили на две части. От нынешней улицы Льва Толстого до Карповки она стала называться Языковой, по фамилии владельца одной из усадеб - генерал-поручика Г. П. Языкова. Остальная часть улицы сохранила прежнее название.
Территория по правую сторону проспекта от Карповки до улицы Профессора Попова с конца XVIII века называлась Карповской слободой. Здесь селились солдаты Медицинской коллегии.
К началу XIX века Каменный остров стал привлекать внимание петербургской знати, здесь стали появляться новые дачи. Участок от Малой Невки до современной улицы Чапыгина был отдан адмиралу Кушелеву-Безбородко. В начале XIX века он перешёл к князю Лопухину, именем которого назван существующий здесь сад. В 1804-1805 годах дорога была продлена до Каменного острова. В 1811-1813 годах её замостили булыжником, проложили тротуары, сделали стоки для воды. В 1822 году часть дороги примыкавшая к Каменному острову стала называться Каменноостровским проспектом.
От проспекта параллельно Ружейной улице (ныне улице Мира) в первой половине XIX века проложили Инженерную улицу. Здесь размещалось инженерное ведомство Петропавловской крепости, отсюда и произошло название. В конце XIX века улица стала называться Дивенской, по населённому пункту, ныне входящему в Гатчинский район Ленинградской области.
Согласно генеральному плану застройки Петербургской стороны от 1831 года дорогу выпрямили, с начала XVIII века в районе Большой Посадской улицы она имела изгиб. Кроме того план предусматривал устройство площадей на пересечении Ружейной улицы с Кронверкским и Большим проспектами, современной улицей Мира. Именно тогда наметились современные площади Льва Толстого и Австрийская.
В 1834 году по проекту Л. И. Шарлеманя возвели новое здание для Сиротского дома (дом №21). С 1843 года здесь располагался Императорский Александровский лицей (бывший Царскосельский), тот самый лицей где в своё время учился Александр Сергеевич Пушкин.
В связи с частыми выездами императора Николая I в летнюю резиденцию на Елагин остров улицу в 1838 году пытались благоустроить. Однако работы были выполнены некачественно. Осенью здесь было грязно, а летом - пыльно.
В 1850-х годах Александр II распорядился заменить глухие заборы на лёгкие из штакетника. Однако распоряжение так и осталось только на бумаге. Вскоре появилось новое указание - устроить живую изгородь. Военный министр предложил вдоль проспекта посадить акации, а губернатор - боярышник. Но колючки боярышника по мнению министра могли попортить платья прохожим, потому высадили 10 000 кустов акаций. Однако вскоре большинство кустов засохло. Вместо акаций посадили боярышник, но он так разросся что к 1867 году городская дума постановила боярышник вырубить, а заборы устанавливать не выше 1 сажени (около 2 метров).
В 1867 году всю трассу назвали Каменноостровским проспектом. Участками вдоль него владели в основном офицеры, купцы и мещане. Вдоль всей трассы выстроились ряды заборов, за которыми находились фруктовые сады, огороды, теплицы.
В 1878 году построен дом №52. Его владельцем был скульптор Александр Михайлович Опекушин, который приобрёл этот участок в 1870-х годах во время работы над памятником А. С. Пушкину. Первоначально здание было двухэтажным, его перестройки велись в советское время. Сохранилась мастерская скульптора - дом №24 по улице Профессора Попова.
В 1870-х годах по проспекту проложили конку. Поначалу рельсы установили по краю проезжей части, затем - в центре. В 1875 году под проспектом провели водопровод и канализацию. На мостовой уложили просмоленные деревянные шашки, устроили сливные стоки в канализацию.
В 1896-1897 годах по проекту Л. Н. Бенуа на углу проспекта и Большой Монетной улицы был построен дом №24/10. Архитектор возвёл здесь двухэтажный на высоком подвале особняк, который стал одним из первых зданий в Санкт-Петербурге в стиле модерна. Этот дом перестроен и расширен в 1907-1912 годах учеником Л. Н. Бенуа архитектором В. М. Андросовым. Были надстроены ещё два этажа, особняк превратился в доходный дом.
В петербургских газетах проспект часто называли "Елисейскими Полями Петербурга", сравнивая его с одной из знаменитых улиц Парижа. В 1898 году городская дума даже обсуждала переименование дороги во "Французский проспект", а в 1899 году - "проспект Александра Пушкина". Именно по Каменноостровскому проспекту 27 января 1837 года Пушкина везли домой после дуэли с Дантесом.
В 1898-1900 годах на углу Большой Пушкарской улицы и Каменноостровского проспекта по проекту В. П. Цейдлера построен дом №32. В 1898-1904 годах строился особняк для С. Ю. Витте - дом №5. В 1899-1904 годах по проекту Ф. И. Лидваля строился дом №1-3. Архитектор строил его по заказу своей матери, в дальнейшем здесь жила вся семья Лидвалей.
В 1900-х годах строился самый крупный на то время жилой комплекс Санкт-Петербурга - дом №26-28.
К 300-летию дома Романовых проспект планировалось переименовать в Романовский, также как и Троицкую площадь. Однако и эти планы не воплотились в жизнь.
В 1903 году был открыт Троицкий мост. Каменноостровский проезд был продлён к нему через Александровский парк. Сразу после открытия моста цены на участки по проспекту стали быстро взлетать вверх. Селиться здесь могли только состоятельные люди. Здесь приобрели жильё министры, промышленники, финансисты. На Каменноостровском в начале XX века проживали О. Э. Мандельштам, Ф. И. Шаляпин, С. Ю. Витте, великий князь Гавриил Константинович, герцог Н. Н. Лейхтенбергский.
В 1908 году проспект замостили деревянными торцами. 25 марта 1908 года конку заменил трамвай.
В 1906-1913 годах строился доходный дом А. Ф. Циммермана (дом №61). В 1908-1909 годах построен дом №67. В 1909 году по проекту М. С. Лялевича для вдовы военного инженера-строителя Д. В. Покотилова Марии Константиновны был построен особняк (дом №48), стилизованный под ренессансную виллу. Владелица сдавала здесь квартиры в наём. В 1913-1914 годах по проекту С. С. Кричинского построен доходный дом для эмира Бухары Сеид-Мир-Алим-хана (дом №44). В 1913-1915 годах в районе площади Льва Толстого строился дом №35, известный как "Дом с башнями". В 1910-х годах построены дома №63 и 65, 73-75.
С 1914 года в доме №24 жил поэт Осип Мандельштам. Здесь умерли его родители.
В октябре 1918 года по инициативе А. В. Луначарского и А. И. Пиатровского Каменноостровский проспект переименовали в улицу Красных Зорь. В 1924 году в помещения театра "Аквариум" при доме №10 переехала киностудия "Севзапкино", сегодня известная как "Ленфильм".
На углу Каменноостровского проспекта и Песочной улицы (ныне улицы Профессора Попова) в 1918-1921 годах находилось капустное поле, урожай с него был существенным подспорьем для жителей района в те годы. В 1930-1932 годах здесь по проекту Е. А. Левинсона и А. М. Соколова был построен дом для совторгслужащих (дом №55).
В 1931-1938 годах строилось здание Дворца культуры промкооперации (дом №42). В 1934-1937 годах строился дом №69-71.
15 декабря 1934 года улицу Красных Зорь переименовали в проспект Кирова. С. М. Киров жил здесь в доме №26-28 около 9 лет.
Кроме Кирова на этом проспекте в советское время жили и другие известные люди. С 1929 по 1942 год в доме №9 жила Клавдия Ивановна Шульженко. В 1935-1937 годах в доме №14 проживал композитор Д. Д. Шостакович. С 1952 по 1988 год в доме №2 жил народный артист СССР П. П. Кадочников. В доме №17 в 1956-1986 годах в квартире №43 жил народный артист СССР Аркадий Исаакович Райкин.
В 1935 году прошла реконструкция проспекта. Его большую часть заасфальтировали, снесли ряд ветхих зданий, разбили несколько скверов. У пересечения магистрали с Малым проспектом на месте пустыря была распланирована новая площадь. До Каменноостровского проспекта продлили Левашовский проспект, ранее он доходил только до Ординарной улицы. Здесь намечался общественный центр Петроградской стороны. На площади должны были быть построены Дворец культуры, школа, несколько жилых зданий. Полностью замысел не реализован, но многое всёже было сделано. Сейчас эта площадь носит имя Т. Г. Шевченко.
На противоположной стороне проспекта в 1930-х годах на месте спортивной площадки разбили сквер. Среди жителей Петроградской стороны он получил название "Промка", по находящемуся рядом Дворцу культуры промкооперации.
20 мая 1949 года в целях увековечивания памяти учёного, инженера-энергетика и строителя электростанций академика Графтио было принято решение о переименовании Пермской улицы, выходящей на проспект между домами №65 и 67, в улицу Графтио.
В 1951 году с проспекта Кирова сняли трамвайные пути, на всём его протяжении уложили асфальт.
В 1952 году для профессоров и преподавателей вузов Ленинграда построен дом №25. В этом же году на углу проспекта и Карповки построен дом №47.
22 марта 1959 года в сквере напротив Дворца культуры промкооперации установили памятник изобретателю радио А. С. Попову. Памятник открыт к 100-летию со дня рождения учёного. Высота фигуры - 4 метра, высота постамента - 3,6 метра. На его открытии присутствовали дочери учёного.
В 1963 году открылась станция метро "Петроградская". В 1968 году её вестибюль был встроен в первый этаж Дома мод (дом №37).
В 1976-1977 годах была проведена замена инженерных систем, обновили освещение.
В 1991 году проспект вновь стал называться Каменноостровским.
В 1999 году введён в эксплуатацию жилой дом №56. Ещё в 1930-х годах здесь планировалось построить здание института советского права, но этот проект был реализован на территории Малой Охты. А в 1997 году проект нового жилого дома на Каменноостровском проспекте стал лауреатом Всероссийского архитектурного конкурса. Новое здание - первое в Санкт-Петербурге с центральной системой кондиционирования, которая обеспечивает подогрев воздуха зимой и охлаждение летом.
16 ноября 2000 года в сквере напротив дома №58 была установлена скульптурная группа "Танцующие девочки" работы М. К. Аникушина. Отлитая из бронзы она установлена недалеко от дома где жил скульптор. В тот же день в Топонимическую комиссию поступило предложение дать безымянному скверу и аллее имя М. К. Аникушина, комиссия согласилась с предложением.
22 декабря 2000 года на площади Шевченко был открыт памятник Г. Г. Шевченко. 9 июня 2002 года в сквере между домами №25 и 27 состоялось торжественное открытие памятника азербайджанскому поэту Низами Гянджеви. 19 августа 2003 года на углу Каменноостровского проспекта и Малой Посадской улицы состоялась торжественная церемония открытия фонтана "Лебединое озеро", ставшего подарком Франции к 300-летию Санкт-Петербурга.
