Загородный проспект возник на месте пешеходной тропы от Большой Першпективной дороги (так тогда назывался Невский проспект) до Екатерингофа. Она проходила вдоль задних дворов участков, розданных в 1720-х годах петербуржцам под дачи на левом берегу Фонтанки. Как хорошо видно на плане Зигхейма, составленном в 1737-1738 годах, её начальный участок проходил по трассе современной улицы Рубинштейна.
20 августа 1739 года Комиссия о Санкт-Петербургском строении даёт дороге имя - Большая Загородная улица [1, с. 155]. Тогда же было принято решение о её соединении с новой торговой площадью (Владимирской), что было сделано в 1740-х годах. С тех пор Загородный проспект соединяет Владимирскую площадь и Московский проспект. Появившийся в те годы перекрёсток (пересечение Загородного проспекта, улиц Ломоносова, Рубинштейна и Разъезжей) впоследствии получил название "Пять углов".
Практически сразу с возникновением трассы, в 1723 году, заболоченный лесистый участок по левую сторону от неё отдали для обустройства Семёновского полка. От проспекта пробили линии-просеки, ставшие улицами. Вдоль улиц выстроили деревянные казармы для солдат, дома для офицеров. Этот район в лексиконе петербуржцев обозначен как "Семенцы". С проживавшими здесь солдатами связана следующая шутка: "Семёновские рожи на кули овса похожи". В этот полк набирали, как правило, высоких белокурых блондинов. Улицы получили названия по городам Московской губернии, где полк размещался ранее: Рузовская, Можайская, Верейская, Подольская, Серпуховская и Бронницкая.
Загородный проспект проходит у Пионерской площади, которая изначально являлась плацем Семёновского полка. Дома №46 и 48 первоначально были полковыми казармами, позже перестроены.
Название магистрали в разные годы менялось. Во второй половине XVIII - в начале XIX века встречались следующие варианты: Семёновская улица (1751-1788 гг.), Передняя перспектива (1769 г.), Офицерская улица (1770-1801 гг), Большая Семёновская перспектива (1774 г.), Володимерская улица (1780 г.), Большая Владимирская улица (1785-1801 гг), Владимирская улица (1787-1803 гг.), Владимирский проспект (1794-1810-е гг.) и другие. Современный Владимирский проспект тогда был частью Литейного. Существующий сейчас вариант названия магистрали встречается с 1798 года. В 1834-1844 годах к нему добавляли уточняющее определение - Московский Загородный проспект, дабы отличить его от Нарвского Загородного проспекта (ныне Лермонтовский). В 1857-1868 годах в состав Загородного проспекта иногда включали Владимирский проспект.
Со второй половины XVIII века дачи здесь медленно начали сменяться городскими постройками. Но до середины XIX века в застройке Загородного проспекта всё ещё преобладали деревянные дома и огороды. Изредка здесь возводились и жилые каменные дома, с весьма скромными фасадами в стиле строго классицизма. До нашего времени с той поры без изменений дошёл дом №18. Но архитектурными доминантами здесь всё-таки были общественные здания. В 1829-1831 годах по проекту А. И. Постникова и Э. Х. Анерта построено главное здание Технологического института. В комплекс институтских зданий вошёл и жилой дом перед ним по Загородному проспекту. В 1836-1839 годах по проекту П. С. Плавова построено здание женского отделения Обуховской больницы (дом №47). В 1837 году открыт Царскосельский (ныне Витебский) вокзал.
Окрестности "Пяти углов" стали своеобразной купеческой слободой. Именно это место выбрало большинство торговцев, имевших лавки в Большом Гостином и Апраксином дворах. В. Г. Белинский писал: "Купцов с бородами, особенно богатых, в Петербурге очень мало, и они кажутся решительными колонистами в этом оевропеившемся городе, они даже выбрали особенные улицы своим исключительны местом жительства: это Троицкая улица, улицы сопредельные Пяти углам" [3].
Многие петербургские купцы не только жили на Загородном проспекте, но и являлись владельцами доходных домов. Их первые этажи были заняты многочисленные лавками и мастерскими, а жилые помещения арендовали горожане среднего достатка - мещане, то есть мелкие чиновники, творческая интеллигенция, врачи, учителя, отставные военные... В доме №22 жил врач С. П. Боткин. В доме №28 - композитор Н. А. Римский-Корсаков, сейчас здесь работает посвящённый ему музей. В 1913 году в доме №14 с родителями жил Осип Мандельштам. В доме №8 жил Т. Г. Шевченко.
Провинциальный образ окрестности Загородного проспекта стали утрачивать с утверждением в 1854 году запрета на строительство деревянных домов, распространившийся на всё левобережье Невы вплоть до Обводного канала. С этого времени деревянная застройка быстро стала заменяться каменной. Большинство из старых деревянных построек сгорело во время пожара 1862 года. К 1870-м годам они встречались здесь лишь изредка в отдельных кварталах [2, с. 7].
Современный облик магистраль приобрела на рубеже XIX и XX столетий, когда доходные дома надстраивались с заменой лицевых фасадов. Большинство из них согласно эклектичной моде получили черты разных исторических стилей - возрождения, классицизма. Некоторые здания получили оформление в стиле модерн. В 1902 году построен дом №44, в 1902-1903 - дом №13, в 1913 - дом у "Пяти углов" (№11), ставший одним из символов этого района Петербурга. В 1914-1916 годах построен дом фабриканта И. Е. Кузнецова (№27), здесь в советское время работал кинотеатр "Правда". Здесь работали такие архитекторы как А. Ф. Бубырь, А. Х. Пель, П. Ю. Сюзор, А. Л. Лишневский.
В 1930-1931 годах построено Пожарное депо (дом №56). В 1950-х годах здесь были открыты две станции первой линии Ленинградского метро: "Пушкинская" и "Технологический Институт".
