2-я и 3-я линии Васильевского острова появились здесь первыми вместе с 1-й и Кадетской линиями. Они, в отличие от остальных, сразу были проложены от берега Большой Невы к берегу Малой. Но 2-я и 3-я линии не были парадными, застраивались только с 1730-х годов при императрице Анне Иоанновне в основном деревянными постройками.
В 1740-х годах здесь в "Боновом доме" (участок дома №43) жил Михаил Васильевич Ломоносов. На соседнем участке (дом №41) проживал прадед Александра Сергеевича Пушкина Абрам Петрович Ганнибал. В 1764-1770 годах в начале 3-й линии был построен восточный корпус здания Академии художеств.
В XIX веке здесь были построены: дом №9 - доходный дом В. Ф. Штрауса (архитекторы Виктор Шретер и Иероним Китнер), дом №26 (Герман Гримм и Густав фон Голи), дом №50 (Александр Шиллинг), дом №23 - доходный дом Бёкеля работы Фёдора Пуншеля, рядом с домом №32 - лютеранская церковь святого Михаила. В 1858-1859 годах реконструировался дом №13. В 1862-1864 годах построен дом №2/А. В 1866-1867 годах в начале 2-й линии был разбит Румянцевский сад. В 1897-1898 годах по проекту Леонтия Николаевича Бенуа был построен доходный дом №20, в котором поселился сам архитектор. Здесь на третьем этаже находилась его мастерская, существующая по настоящее время. В 1898 году по проекту В. В. Шауба для купца К. И. Путилова был построен дом №39/16. Здесь был открыт галантерейный магазин торгового дома "Путилов".
В 1906 году по проекту Фёдора фон Постельса для купца И. Ф. Смирнова был построен дом №29. В 1910-1917 годах этим домом владел Андрей Петрович Киселёв - автор школьных учебников по алгебре, геометрии и тригонометрии, выдержавших десятки изданий не только до 1917 года, но и после революции.
В 1919 году в доме №23 разместился Гидрологический институт и единственное в России Гидрометеорологическое издательство. Именно Гидрологический институт осенью 1941 года рассчитал грузоподъёмнось ледовой "Дороги жизни". В доме №58 жил детский писатель Виталий Валентинович Бианки.
