Трасса Большого проспекта Васильевского острова появилась на карте города в 1710-х годах. Тогда на острове, называвшемся Преображенским, построил свой особняк князь А. Д. Меншиков. Князь приказал прорубить просеку, по которой он мог бы проехать к берегу Финского залива. Тогда здесь и возникла новая дорога.
При планировке застройки Васильевского острова архитектор Доменико Трезини дал этой просеке роль главной магистрали. На первых чертежах она именовалась Большим каналом, но прорыт этот канал не был. Он должен был быть судоходным, потому широким. Именно благодаря этому проспект получил свою ширину - более 85 метров. С 1730 годов трассу называли Большой першпективной улицей, а затем - Большой першпективой.
В 1729-1732 годах на пересечении с 6-й линией было построено первое деревянное здание Андреевского собора.
К 1730-м годам застройка будущего проспекта была деревянной, доходила до 13-й линии. Далее дорога представляла из себя просеку через лес. Она была небезопасна. Известен случай разбойного нападения здесь на М. В. Ломоносова, которого спасли лишь собственные сила и храбрость. Уже в 1730-х годах здесь планировалось устроить бульвары, но от этой идей отказались.
В 1740-х годах участок дома №23/24 принадлежал сенатору В. Я. Новосильцеву.
К 1750-м годам застройка Большого проспекта дошла до 18-й линии, лес был вырублен. За 18-й линией справа от дороги образовалась низменная болотистая местность, названная Смоленским полем. Долгое время на этом поле жители Васильевского острова пасли скот.
В самом начале проспекта в первые годы жизни города расположилась лютеранская община. При ней на месте дома №1 работала приходская школа. В 1768-1771 годах для общины была построена церковь Святой Екатерины.
В 1764-1780 годах на месте старого деревянного было построено новое каменное здание Андреевского собора.
В 1767 году вышел указ Екатерины II о благоустройстве Большой першпективы. Этому указу велел замостить першпективу. В 1780-х годах магистраль стали называть Большим проспектом.
С 1769 года на участке дома №12 работала литейная мастерская Академии художеств. В 1789-1790 годах на Большой першпективе открыли торговые ряды, известные сейчас как Андреевский рынок (дом №18).
В конце XVIII века чётная сторона Большого проспекта Васильевского острова за Детской улицей, несмотря на планирование здесь продолжение бульваров, была застроена каменными домами. Позже такая застройка была узаконена, Большой проспект здесь стал более узким.
В 1807-1809 годах был построен жилой дом №1/20, в 1808-1810 годах - дом №28.
31 мая 1810 года появилось высочайшее повеление о устройстве на Большом проспекте Васильевского острова бульваров. С тех пор началось его озеленение. Пустыри перед домами были отданы в частное владение с условием, что на них будут устраиваться сад со сквозной оградой. Застраивать его запрещалось. В 1808-1811 годах по проекту архитектора Луиджи Руска на месте дренажных канав от 1-й до 6-й линии были сооружены кирпичные галереи. Над ними разбили аллеи.
В 1817-1818 годах был построен дом №19/9. В 1817-1820 годах построен дом №65 - бывший госпиталь лейб-гвардии Финляндского полка.
В 1826 году бульвары, до того частные, были переданы в собственность города. Между 6-й и 7-й линиями был проложен бульвар (Андреевский), который доходит до Среднего проспекта. На нём в то время также существовали зелёные насаждения от 6-й линии до Малой Невы. В середине XIX века писатель И. И. Панаев писал:
В 1834-1835 годах архитектором Х. Х. Беком был построен трёхэтажный дом №2 (позже надстроенный четвёртым этажом). Помещения первого этажа зодчим изначально были распланированы под торговые помещения, магазины здесь работают до сих пор. В 1836 году построен дом №29. В 1840-1841 годах для купца И. Юнкера был построен трёхэтажный дом №8. В 1840-1844 годах дом №13 принадлежал зодчему А. П. Блюллову. С 1846 по 1847 года в доме №4 жил Ф. М. Достоевский. В 1854 году на месте старого деревянного построен дом №69/19 - новый каменный манеж Финляндского полка. В 1859-1860 годах построен дом №1. В доме №6 в 1860-1861 годах жил Н. Г. Чернышевский. В 1861 году архитектором Е. И. Винтельгальтером был построен дом №7/15. В 1862-1863 годах построен дом №37/5. Осенью 1863 года в одном из номеров трактира "Золотой Олень" (дом №23/24) поселился девятнадцатилетний И. Е. Репин, только что приехавший в Санкт-Петербург из Чугуева. В 1868 году в доме №17/16 открылся первый в Санкт-Петербурге детский сад. С 1868 года в доме №40 поселилась семья великого русского композитора Александра Николаевича Серова.
С середины XIX века по территории Смоленского поля начали прокладывать новые улицы. В этот период за одной из улиц, пересекающих Большой проспект, закрепилось название "Канареечная" - по искажённой фамилии жившего на ней в первой половине XIX века шкипера Степана Кинареева.
В 1860-х годах в особняке на месте дома №53 жил зодчий и инженер Р. Б. Бернгардт. В 1875-1876 годах на месте деревянного особняка архитектором К. К. Андерсеном был построен доходный дом купца Ю. А. Ломача (дом №5). В 1878-1879 годах для крупного заводчика Л. Е. Кенига по проекту К. К. Рахау на мести двух отдельных участков был построен доходный дом №15/5.
В 1870-х годах по Большому проспекту Васильевского острова проложили трассу конной железной дороги.
В 1882-1884 годах построены дома для пожарной и полицейской части (№71-73). В 1887-1888 годах в одной из квартир дома №35 жил известный учёный И. М. Сеченов. Он стал его последним петербургским адрес до переезда в Москву. В конце 1880-х - 1902 годах в доме №57/15 жила семья нотариуса К. Ф. Рериха, сын которого Н. К. Рерих впоследствии стал известным художником. В 1887-1889 годах по проекту В. А. Шретера построили дом №77 - больницу для портовых рабочих.
В 1880-х годах между 25-й линией и Клубным переулком было отведено место для общественного сада. В 1886 году здесь на деньги василеостровских фабрикантов по проекту К. К. Андерсона построили деревянное здание Василеостровского театра для рабочих. На другой стороне Большого проспекта в 1880-1890-х годах была построена церковь Божией Матери Милующей (дом №100).
В 1891-1892 годах по проекту А. Р. Гешвенда для "Городского дома С. П. Боткина для начальных училищ" был построен дом №75. В 1892-1894 годах в доме №5 снимал квартиру А. И. Воейков, известный учёный, изучавший климат. В 1897-1899 годах по проекту К. К. Шмидта для Александринского женского приюта был построен дом №49-51.
Смоленское поле до 1880-х годов использовалось как место казни. Здесь 3 сентября 1866 года был повешен революционер-террорист Д. В. Каракозов. В 1878 году здесь же казнили покушавшегося на Александра II народовольца А. К. Соловьёва. В 1897-1899 годах на Смоленском поле для Покровской больницы было построено новое каменное здание - дом №85. В 1899 году построен дом №93.
В 1900-1901 годах по проекту М. А. Андреева построен доходный дом №25. В 1905-1906 годах в доме №15/5 жил художник Н. К. Рерих. Здесь у Рерихов родился второй сын Святослав, также ставший в будущем известным живописцем.
В 1907 году конку на Большом проспекте заменил трамвай, под трассой был проложен водопровод. Продолжилась застройка проспекта доходными домами от 21-й линии до Детской улицы.
В 1907 году существующий облик после перестройки по проекту Б. И. Гиршовича принял дом №3/16. В 1908 году инженером Н. Д. Каценеленбогеном для своего отца был построен шестиэтажный доходный дом №97. В 1911 году был построен дом №99, а в 1912 - №101. В 1912-1914 годах по проекту Н. И. Алексеева построен дом №39/14. В доме №6 с 1912 по 1924 год размещался музей Л. Н. Толстого. В начале ХХ века в доме №19/9 размещался Василеостровский Мариинский приют. В 1913-1914 годах владелец участка дома №57/15 Л. Н. Бенуа построил здесь шестиэтажное здание.
После 1917 года Большой проспект Васильевского острова стал административным и общественным центром района. Здесь расположились райком партии, затем - райсовет. Сейчас здесь находится администрация Василеостровского района. С 1918 года проспект стал носить имя Фридриха Адлера. Перед лютеранской церковью Святой Екатерины в ноябре 1918 года к годовщине Революции был установлен гипсовый памятник "Красноармеец". Возле него собиралось пополнение василеостровских отрядов Красной гвардии. Монумент простоял здесь до 1923 года. В этом же году в доме №10 (особняке Голубевых) была открыта библиотека, позже получившая имя Льва Николаевича Толстого.
В 1922 году магистраль переименовали в проспект Пролетарской Победы. По проекту архитектора И. А. Фомина от 1-й до 6-й линии объединили частные сады, на их месте устроили бульвары. В 1927-1932 годах проспект реконструировали по проекту Л. А. Ильина и В. В. Данилова. Планируя новые аллеи, архитекторы воспользовались данными зимней аэрофотосъёмки, которая показала протоптанные пешеходами по снегу дорожки. По этим направлениям до 24-й линии были проложены аллеи. В местах их пересечения устроили площадки для отдыха и детских игр. По предложению Фомина у бывших частных садов были убраны ограды. Вместо одного проезда здесь появилось три: два боковых и 19-метровый центральный для транзитного транспорта.
В 1927-1933 годах в доме №57/15 жил видный партийный деятель, один из организаторов комсомола П. И. Смородин.
В 1930-х годах построены Василеостровская фабрика-кухня (дом №68) и Дворец Культуры имени С. М. Кирова (дом №83). Дом №69/17 был надстроен вторым этажом, здесь разместился хлебозавод.
Во время блокады Ленинграда в доме №6 жила семья Савичевых. Написанный здесь блокадный дневник Тани Савичевой стал известен всему миру. В 1944 году проспекту вернули историческое название. За время блокады Ленинграда на проспекте от бомбёжек было разрушено много зданий. Все деревянные строения были разобраны на дрова.
В 1950 году Большой проспект Васильевского острова продлили до улицы Шевченко. В 1953 году с проспекта сняли трамвайные пути, булыжную мостовую заменили асфальтовой. В 1954 году здесь началось троллейбусное движение. Вдоль проспекта были установлены осветительные колонны, спроектированные архитектором В. С. Васильковским и скульптором В. В. Исаевой.
В 1956-1962 годах построен дом №31/14-16. В 1957 году в доме №71-73 открыли пожарно-техническую выставку. В 1959 году по проекту М. Я. Климентова был построен новый корпус Андреевского рынка. В 1950-х годах на месте старых зданий построены дома №13, 53, 61, 87, 89. В 1958-1970 годах во втором этаже дома №61 жил актёр, а затем и художественный руководитель Александринского театра И. О. Горбачёв. В 1960-х годах дом №23/24 был надстроен пятым этажом. В это же время была сформирована площадь Морской славы, построен комплекс выставочных зданий - дома №103. В 1972 году по проекту И. П. Журавлёвой и Е. М. Старчеуса для жилищного кооператива Театра оперы и балета был построен дом №41.
В 1982 году Большой проспект Васильевского острова продлили до площади Морской Славы. В 1983 году на проспекте открыли памятник Подвигу пожарных Ленинграда, скульптор - Л. К. Лазарев.
На проспекте установлен памятник В. И. Ленину. С памятниками Ленину и пожарным связана одна городская легенда. Изначально скульптура у пожарной части стояла во дворе здания. Это объясняют тем, что фигуры пожарных выполнены несколько крупнее, чем фигура Владимира Ильича. К тому же, пожарный с топором в руке за спиной у Ленина якобы мог вызвать ненужные ассоциации. Кроме того говорят, что идею о "пожарном догоняющим Ленина" партийным властям города дал некий известный скульптор, который был в ссоре с Л. К. Лазаревым. Официальная же версия первоначального нахождения памятника Подвигу пожарных Ленинграда именно во дворе - помеха дорожному движению.
В 1991-1997 годах проезжую часть Большого проспекта от бульваров огородили металлической решёткой.
