Пискарёвский проспект, соединяя Свердловскую набережную с северо-восточной границей города, является границей между Калининским и Красногвардейским районами.
В XVIII веке трасса современного Пискарёвского проспекта служила восточной границей деревни Полюстрово. Здесь жили крепостные крестьяне, принадлежавшие владельцу одноимённой усадьбы. Усадьба Полюстрово появилась здесь в 1770-х годах, основал её писатель и композитор Григорий Николаевич Теплов. Сейчас она известна как усадьба Кушелева-Безбородко. Дорога проходящая мимо Полюстрова вела в другую деревню - Пискарёвку. Она стала называться Большеохтинской, так как к ней примыкала земля Охтинского пригородного общества. Пискарёвка же называлась так из-за того, что здесь большим земельным участком владел купец Пискарёв.
В начале XIX века в конце трассы современного Пискарёвского проспекта возникло селение Ручьи. Его название объяснялось тем, что в этой местности протекало несколько ручьёв, впадавших в Большую Охту. Одним из них является существующий и сегодня - Муринский. Кроме того существовали ручьи Лесной, Избушечный, Брагичев и Горелый.
В XIX веке в Полюстрово стали селиться крупные землевладельцы. В этом районе стали возникать отдельные просёлочные трассы, называемые Полевыми дорогами. Всего их насчитывалось около сорока. Часть дорог пересекала Большеохтинскую дорогу, часть отходила от неё.
В 1903 году началось строительство комплекса зданий больницы им. Петра Великого. Строительство приурочили к 200-летию Санкт-Петербурга, этому же событию обязано переименование Большеохтинской дороги в проспект Петра Великого. Кроме того, близлежащие улицы получили названия Меньшиковского и Шафировского проспектов, Брюсовской и Бестужевской улиц - в честь сподвижников Петра I.
Проспект по путепроводу пересекает железнодорожную линию, идущую от Финляндского вокзала в сторону Ладожского озера. Эта железнодорожная ветка была проложена в 1910-х годах. В годы блокады Ленинграда она служила частью Дороги жизни.
После 1917 года проспект Петра Великого стал Пискарёвским. Потом его переименовали в проспект Ленина, а в 1944 году вернули предыдущее название.
В 1930-х годах на земельных участках, прилегавших к Пискарёвскому проспекту, была создана 2-я ферма ЛСПО (Ленинградского союза потребительских обществ), которая специализировалась на птицеводстве. Позже здесь на площади более 280 гектаров разместился совхоз "Пискарёвка", а севернее - совхоз "Ручьи".
Во время блокады Ленинграда проспект являлся важной магистралью, ведущей к одной из немногих действовавших тогда железнодорожных станций "Пискарёвке". Рядом со станцией располагались нефтебаза, овощной комбинат. За время блокады на дрова было разобрано большинство деревянных построек вдоль проспекта. В 1943 году с восточной стороны трассы были организованы школьные сельхозлагеря, коллективные огороды различных организаций.
В конце 1950-х годов началась застройка жилыми домами района Полюстрово. Проект зданий выполнили О. И. Гурьев и А. В. Васильев. Особенностью планировки этого района является широкое использование точечных зданий. Новые постройки строились на месте старых, с карты города исчезли ряд улиц и переулков. Обновлённый Пискарёвский проспект вошёл в трёхлучевую систему улиц вместе с шоссе Революции и Апрельской улицей.
В 1967 году был заложен парк им. 50-летия Октября, общая площадь которого составила 42 га. Здесь разместились специализированная гимнастическая школа олимпийского резерва общества "Динамо" (дом №23), стадион объединения "Арсенал". Границами парка выступили проспект Металлистов и улица маршала Тухачевского.
В 1970-х годах на пересекающей Пискарёвский проспект Бестужевской улице построен комплекс зданий протезно-ортопедического центра (дом №50).
В 1979 году по проекту М. Е. Русакова и В. Н. Костюрина построено здание гостиницы "Карелия" (ул. Тухачевского, 27). Рядом в 1982-1983 годах по проекту О. Б. Фронтинского, С. В. Гайкович и В. Б. Верюжской построен жилой дом гостиничного типа (ул. Тухачевского, 31).
В настоящее время разработан план реконструкции Пискарёвского проспекта. Трамвайные пути решено перенести из центра дороги на край вместо одного из тротуаров и липовых аллей. Окончательное решение о этом переносе затруднено тем, что жители каждой из сторон проспекта желают иметь трамвайные пути подальше от своих окон. На перекрёстках с проспектами Металлистов и маршала Блюхера планируется построить подземные пешеходные переходы и двухуровневые развязки. Сам проспект расширят, он будет состоять не из четырёх полос, а из шести. В створе проспекта планируется построить Орловский тоннель под Невой. Таким образом северные районы города должны стать "ближе" к центральным, а Пискарёвский проспект стать правительственной трассой по которой из Смольного можно будет быстро добраться до Кольцевой автодороги.
