Самым старым зданием на Ириновском проспекте является дом №9 – усадьба Жерновка, одна из главных достопримечательностей Ржевки-Пороховых, построенная в 1790-х годах по проекту знаменитого архитектора Джакомо Кваренги.
Ириновский проспект проходит по трассе бывшей Ириновской железной дороги. От неё он и получил своё название. История Ириновской железной дороги ведётся с 1889 года. Барон Павел Леопольдович Корф, бывший городской голова и председатель Вольного Экономического Общества, пожелал на свои средства построить железнодорожный путь от Невы в сторону своего имения Ириновки. На ходатайство барона о помощи в строительстве комитет министров ответил согласием, однако обязал завершить все работы в трёхлетний срок. 31 декабря 1889 года император Александр III одобрил проект. Дорогу построили за 2 года и 9 месяцев. Она стала первой в России железной дорогой с шириной колеи в 750 миллиметров, открылась 1 октября 1892 года.
В черте современного города Ириновская железная дорога проходила от берега Невы по трассе Большой Пороховской улицы, 5-й Жерновской улицы, далее по южной обочине Рябовского шоссе. Охту магистраль пересекала по деревянному железнодорожному мосту (Охтинский мост №1).
Дорога быстро стала популярной среди жителей Охты. Многие пользовались ей для поездки к церкви Илии пророка. Каждый церковный праздник наполнял до предела пассажирские вагоны, мест в которых всем не хватало. В таких случаях к паровозу цепляли простые платформы, на которые ставили скамейки. На таких платформах и ехали пассажиры до Ильинской слободы. Кроме пассажирских перевозок дорога осуществляла и грузовые. В имении барона Корфа находились торфяные разработки. Из них в Санкт-Петербург везли торф для обогрева города.
Первоначально трасса начиналась со станции Охта, которая располагалась в районе современного проспекта Металлистов. В 1895 году для удобства дачников её продлили по улице Панфилова до самой Невы, где открыли одноимённую станцию. Здесь через Неву людей и грузы перевозила паромная переправа.
В 1899 году барон Корф продал дорогу Обществу Ириновской железной дороги, которое владело ей до 1917 года.
Топоним «Ириновский проспект» существовал с 1914 года. Так именовали дорогу от современного проспекта Энергетиков до Охты. В 1930-х годах она начиналась уже от современного проспекта Металлистов.
В 1926–1929 годах Ириновскую железную дорогу ликвидировали, заменив её трамвайными путями. Был уничтожен Ириновский вокзал, пути по улице Панфилова разобрали. О бывшей железной дороге сейчас напоминает дом № 31А по улице Панфилова (бывшее депо). На месте старого моста через Охту для пропуска трамвайной линии построили две новые узкие переправы. В 1962 году их заменил капитальный трёхпролётный Объездной мост.
Дома №39 и 41 построены в 1959 и 1960 годах соответственно. Строили их конечно, не на несуществующем тогда Ириновском проспекте, а на сохранившейся до наших дней 5-й Жерновской улице. Дом №29/3 в глубине квартала появился в 1970 году. Идея прокладки по трассе бывшей Ириновской железной дороги городской магистрали впервые была сформулирована в Генеральном плане развития Ленинграда, принятом в 1966 году. В проектной документации новая магистраль логично сразу стала называться Ириновским проспектом.
Первый проект детальной планировки Ржевки-Пороховых предусматривал строительство вдоль Ириновского проспекта линии метрополитена мелкого заложения, строительство которого велось бы открытым способом. В пределах района здесь появились бы три станции метро: на месте пересечения с улицей Передовиков, с Индустриальным проспектом и улицей Коммуны. Подземная железная дорога, проложенная вплоть до железнодорожной станции «Ржевка», заменила бы трамвай. Но впоследствии от этих планов отказались.
Старые трамвайные пути в пределах современных Ржевки-Пороховых шли отнюдь не по прямой линии. Они виляли то вправо, то влево, проходя по южной стороне 5-й Жерновской улицы. Проектировщики спального района это исправили. В результате Ириновский проспект проложили чуть севернее.
6 декабря 1976 года Ириновский проспект официально был продлён от Охты до улицы Коммуны с включением в него 4-й Жерновской улицы. С 16 октября 1978 года участок за Охтой стал принадлежать Большой Пороховской улице.
С возведения домов у Ириновского проспекта в 1978 году началась застройка нового спального района Ржевка-Пороховые. Первыми в 1979 году ввели в строй три корпуса дома №17. Одними из первых жителей здесь стали цыгане, которым дали квартиры взамен снесённых при строительстве Ржевки-Пороховых частных домов. Застройка типовыми панельными домами 504 и 137 серии завершилась к 1985 году.
Ириновский мост через Большую Охту был открыт для движения транспорта не раньше конца 1983 года, когда он ещё только готовился к сдаче. Трамвайные пути были перенесены с Объездного на Ириновский мост.
В 1995 году введён в строй кирпичный дом №21/2. Последними на Ириновском проспекте построили дома №27 (в 2001 году) и 29 (в 2006 году).
