Проспект получил название от Литейного двора, созданного при Петре I в 1711 году. Литейный Двор находился в районе нынешнего Литейного моста, здесь находилось производство медных пушек, другого артиллерийского вооружения. В 1713 году Литейный двор соединили дорогой с Большой першпективой (Невский проспект). Название "Литейная першпектива" стало официальным в 1738 году. Регулярное строительство началось с 1770 года в соответствии с планировками Комиссии о строении.
В 1771 году южнее Литейного двора на месте Пушечного двора по проекту В. И. Баженова построили здание Арсенала. Участок по першпективе где сейчас находится дом №22/16 в конце XVIII века принадлежал Преображенскому полку.
Изначально Литейная першпектива застраивалась деревянными домами. В начале XVIII века здесь активно расселяются рабочие, трудящиеся в основном на Литейном дворе. Вдоль дороги открывались различные мастерские, а на углу с Большой першпективой появилось что-то вроде биржи труда. Здесь собирались ремесленники ищущие работу. Место это в народе тогда стало называться "Вшивая биржа". Здесь предлагали свою работу поденщики, не имеющие специальности и бравшиеся за любую работу. Среди них сновали уличные парикмахеры, готовые оказать свои услуги тут же на тумбе тротуара.
В 1804 году построен дом №19 (дом Мусиных-Пушкиных).
На территории регулярного сада при Итальянском дворце (позднее Екатерининский институт) в 1803-1805 годах, в юбилей города построена Мариинская больница, по проекту Д. Кваренги (Литейный пр., 56). Больницу предложила построить вдова Павла I Мария Фёдоровна для бедных. Больница эта имела большое значение в связи с быстро растущей смертностью. Открытие Мариинской больницы являлось большим событием в жизни города, освещалось и за рубежом.
В 1806 году, после открытия церкви Владимирской Божией Матери, часть от Невского проспекта до Владимирской площади стала называться Владимирским проспектом. Вскоре этот район стал называться Литейной частью города. В 1848 году был издан указ о запрещении строительства деревянных домов в центральных частях города, одной из которых была тогда уже и Литейная часть.
Литейный пр., 14/1 - особняк княгини В. В. Долгорукой, построен в 1843-1844 годах. В 1851-1953 годах построены казармы лейб-гвардии Конной артиллерии (дом №1).
В 1851 году Литейный проспект продлили до Невы, через реку построили наплавной деревянный мост. Вся Литейная часть во второй половине XIX века считалась самой благополучной, благоустроенной. Литейный проспект стал знаменит своими многочисленными книжными магазинами, многие из которых работают и по сей день. На этом проспекте жил писатель Н. А. Некрасов.
В 1852 году построен дом № 42. Здесь жила графиня З. И. Юсупова. В молодости она была известна своей красотой, а в конце жизни очень напоминала героиню повести Пушкина "Пиковая дама". Существует легенда о том, что графиня была прототипом этой литературной героини. Однако к 1852 году "Пиковая дама" давно была уже написана, а А. С. Пушкина не было в живых. В 1859-1860 годах построен дом №36/2 (доходный дом А. А. Краевского) по проекту А. В. Петцольда. В разное время здесь проживали В. Ф. Одоевский, Н. И. Пирогов, находились редакции различных журналов. В 1875-1879 годах построен Литейный мост. В 1876-1877 годах построен дом №21/14.
В 1895-1898 году построен дом Офицерского собрания (дом №20), сейчас - Дом Офицеров. В 1901 году построен дом №12/2. В 1911-1913 - "Новый Пассаж" (дом №57).
В 1918 году Литейный проспект переименовали в проспект Володарского. В 1922 году на Литейном проспекте открыли памятник Н. А. Некрасову (скульптор В. В. Лишев), а в доме № 36/2- в 1946 году открыли его музей-квартиру. Литейный пр., 4 - "Большой дом". На участке дома №6 находилась Сергиевская Всей Артиллерии церковь, построенная в конце XVIII века в память о Сергии Радонежском. Здание на месте церкви построено в 1931-1932 годах.
В 1944 году проспекту возвращено историческое название.
