В 1744 году здесь, на углу Невского проспекта и Садовой улицы, по образцовому проекту архитектора М. Г. Земцова был построен жилой дом. Такими типовыми зданиями зодчий застраивал всю северную сторону Невского проспекта от Мойки до Малой Садовой улицы. Его владельцем стал богатый купец Пётр Кокушкин, по чьей фамилии назван Кокушкин переулок.
В конце XVIII века на этом месте находилось трёхэтажное здание в формах раннего классицизма. В первой половине XIX века им владел купец П. Пасков-Шарапов и его наследники. При них здесь работала первая в России гомеопатическая аптека (с 1833 года) и контора нотариуса Кабацкого.
К 1876 году домом №50 по Невскому проспекту владела баронесса А. П. Кусова. Для неё архитектором А. А. Щедриным дом был надстроен четвёртым этажом. Фасад был переоблицован, оформлен в стиле эклектики. В 1896 году Н. С. Цетлиным здесь было основано и работало до 1922 года издательство "Просвещение", выпускавшее серии книг "Всемирная библиотека", "Библиотека просвещения" и другие. Вместе с ним помещения занимали Невское отделение редакции журнала "Огонёк", газета "Биржевые ведомости", музыкальный магазин Иогансена, юридический книжный магазин Мартынова.
В 1903 году дом приобрёл С. Г. Раменский. С 1910 года здесь работал кинотеатр "Мажестик". Перед революцией здание занимали меблированные комнаты М. И. Мухина.
В 1920-х годах здесь работало кооперативное издательство музыкальной литературы "Тритон".
В 1960-х годах рядом с домом №50 строился подземный пешеходный переход. Один из выходов перехода занял весь тротуар рядом с домом. Для удобства пешеходов в первом этаже здания появилась открытая галерея.
